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Le strade invisibili del contagio

di Giuseppe A. Botta

I termini ‘contaminazione’ e ‘contagio’ (dal latino tactum, contingo ecc.) si sovrappongono, spesso comprendendo i concetti di ‘diffusione’, ‘epidemia’, ‘infestazione’, ‘intossicazione’, ‘infezione’, ‘trasmissione’, ma anche quelli di ‘mescolanza’, ‘ibridazione’.
Essi includono una vasta gamma di fenomeni che hanno svolto un ruolo di rilievo nell’immaginario letterario, artistico, musicale (che sarebbe della Traviata se Violetta si lamentasse dell’iperglicemia?) e cinematografico. Primo fra tutti, il contagio da malattie infettive, dall’Iliade alle fantasie apocalittiche della science fiction post-moderna, che rispecchia la tendenza a trattare la malattia infettiva come metafora di atteggiamenti profondi dell’immaginario collettivo.
Il termine ‘virus’ (dal latino veleno) contiene molteplici utilizzi e la sua forza metaforica, con i connotati di contagio ed epidemia, è indubbia. È quindi nel campo della microbiologia-infettivologia che tali termini si sono consolidati per essere traslati in altri linguaggi.

Modalità e meccanismi del contatto
Molti sono i modi in cui veniamo a contatto con i microorganismi. Essi ci possono colonizzare (stabilendo relazioni di mutua utilità) o infettare (causando terribili sofferenze, a volte sino alla morte) o infestare (i parassiti), utilizzando molteplici strategie: possono infettarci per contatto diretto tramite la via respiratoria, o per ingestione di alimenti e acqua contaminati, o attraverso rapporti sessuali. I progressi della medicina hanno creato opportunità nuove per lo stabilirsi del contagio: trasfusioni, interventi chirurgici, trapianti d’organo, o ancora l’introduzione di corpi estranei quali cateteri venosi centrali, protesi vascolari, valvolari, articolari, quotidianamente impiantate. Alcuni germi hanno scelto strategie di trasmissione e di contagio più complesse rispetto alle precedenti. Qualunque sia la modalità utilizzata, stabilire il contatto è necessario, ma non sufficiente. Occorre che all’evento contaminante segua la capacità di aderire alla zona di impianto e di colonizzarla. I primi germi con cui veniamo a contatto sono i lattobacilli presenti nel canale del parto, e la loro colonizzazione dell’intestino del neonato è rafforzata dall’allattamento al seno. Gradualmente si impiantano altre specie fermentanti, benefiche. Quando, con lo svezzamento, la dieta si modifica, compaiono batteri anaerobi putrefattivi, che per la loro azione su alcuni ormoni sono legati all’etiologia del tumore al colon e alla mammella. Il microbiota residente dei bambini nati per via cesarea o allattati artificialmente non segue queste naturali modificazioni, con implicazioni ancora in gran parte sconosciute per la salute del soggetto nei suoi anni a venire.
Il microbiota che colonizza bocca, congiuntiva, intestino, vagina è costituito da più di ottocento specie e da circa diecimila batteri per ogni nostra cellula. Il ruolo dei germi residenti, commensali, è fondamentale nel modulare il corretto sviluppo del sistema immune. Topi nati per taglio cesareo e mantenuti in ambienti sterili crescono lentamente, sono gracili e il loro sistema immunitario è deficitario. I batteri mantengono il sistema immunitario in uno stato di allerta, pronto a reagire alle minacce infettive: tali sollecitazioni positive sono richieste per mantenere una sua corretta funzionalità. David P. Strachan attribuisce l’aumento delle patologie allergiche a un diminuito contatto con agenti infettivi durante l’infanzia, diminuzione dovuta all’eccessiva pulizia. Anche se la teoria, nella formulazione originale, non è completamente condivisibile, la recente proposta di Bengt Bjorksten, che parla di decreased microbial exposure/microbial deprivation, pare scientificamente fondata.
Se a questi primi eventi di adesione e colonizzazione farà seguito una coesistenza pacifica, mutualistica, o si scatenerà un’invasione dipende da una complessa interazione probabilistica (in senso quantistico) tra fattori dell’ospite e del germe. L’aggressione che può seguire si svolge con un articolato scambio di messaggi molecolari e con il dispiegamento di sofisticate armi biochimiche, sia da parte del germe sia dell’organismo ospite. Come faccia il nostro organismo a riconoscere i batteri ‘buoni’ da quelli aggressivi rimane ancora un mistero. Come mai non si scatenano le difese immunitarie contro tutti i germi che abbiamo nell’intestino o sulla cute? Come mai li riconosciamo, li tolleriamo e conviviamo con essi senza dare origine ai noti fenomeni infiammatori (rubor, tumor, dolor, calor, functio lesa) che accompagnano l’infezione? Studi recentissimi indicano che i batteri ‘buoni’ non stimolano un messaggero intracellulare (NFkB), la cui funzione è di attivare l’espressione di geni deputati alla sintesi di potenti mediatori della risposta infiammatoria (interleuchine e tumor necrosis factor), e possono vivere con noi senza dare patologia. I germi ‘cattivi’ sono riconosciuti nelle fasi precocissime del contagio da un sistema (TOLL) di recettori del messaggio, vecchio di centinaia di milioni di anni e già presente negli insetti, nei quali concorre allo sviluppo embrionale, come risulta da studi in Drosophila. I recettori presenti sulle cellule ‘sentono’ messaggi estranei e potenzialmente dannosi, rappresentati da molecole che l’evoluzione ha selezionato come marcatori specifici dei microorganismi (PAMP: pattern molecolari associati ai patogeni), quali recettori per il peptidoglicano, presente nei batteri, il mannano, presente nei funghi, e l’RNA a doppia elica, indicatore della presenza di un virus. Tuttavia, ridurre l’interazione patologica tra germi e organismo alla semplice manifestazione infettivologica è molto limitativo. A parte l’esistenza di infezioni acute e croniche, cui sottendono meccanismi patogenetici differenti, il contagio può tradursi in una neoplasia; ciò si osserva sia con agenti batterici (Helicobacter pylori e carcinoma gastrico), sia virali (papillomavirus e carcinoma del collo dell’utero), sia elmintici (neoplasie da infestazione da Schistosoma). In altre situazioni, associate a contaminazioni ambientali o alimentari, il contatto con il germe può determinare intossicazione. Gli esempi più clamorosi si ritrovano tra le infezioni fungine, in particolare da Aspergillus flavus e da Claviceps purpurea (su quest’ultima tornerò più sotto). L’A. flavus causa malattia con un meccanismo atipico: questa muffa contamina i cereali e altri numerosi alimenti per uso umano o animale, producendo potentissime esomicotossine (aflatossine) che inducono tumore epatico nell’uomo e nel bestiame in numerosi Paesi subtropicali, dove caldo e umidità forniscono al fungo le condizioni ideali per lo sviluppo. L’associazione di questa noxa con il virus dell’epatite B dà conto dell’impatto sinergico esercitato sulle malattie del fegato in tali Paesi. La FAO stima che il 25% dei raccolti sia contaminato da micotossine, con danni economici molto rilevanti.
A differenza di quanto avviene per il diabete o l’ipertensione, la patologia infettiva non è solo un fatto individuale. La forza del terrore archetipico generato dalle malattie da infezione è la trasmissibilità, la capacità di provocare epidemie e pandemie, contagiando milioni di persone in modo subdolo e spesso imprevedibile. Ne abbiamo avuto prova con la recente epidemia di influenza suina. Una pandemia di influenza è prevedibile e attesa da anni sulla base delle proprietà genetico-molecolari del virus influenzale e, quando arriverà, colpirà centinaia di milioni di persone, sperabilmente con effetti non devastanti come la ‘spagnola’. Certo è che il contenimento della diffusione della SARS prima, dell’aviaria e della suina dopo, ha rappresentato un grande successo della rete di laboratori messa in opera dall’OMS, rete che ha consentito di disporre rapidamente di metodi diagnostici molecolari e di vaccini adeguati.
Ritengo che la complessità delle stime epidemiologiche, il timore delle istituzioni di esporsi a critiche nel caso di pandemia, l’inadeguatezza degli scienziati a presentare al pubblico temi complessi, la mancanza di cultura scientifica nella popolazione abbiano concorso a generare un clima di ‘al lupo al lupo’, nel quale anche gli sforzi delle ditte farmaceutiche si sono tinti di sospetto.
Gli agenti di infezione hanno dato origine a fenomeni che hanno cambiato ripetutamente il corso della Storia. Non è opportuno tracciare qui neppure un abbozzo della storia delle malattie da infezione, ma si possono presentare alcuni esempi tra i più eclatanti di come gli agenti di malattie infettive hanno determinato il corso della Storia. Il lasso di tempo che va dal 1348 al 1448 è noto come il secolo d’oro dei germi. Durante questo periodo, in molti Stati europei la popolazione fu decimata, oltre che dalla peste, da vaiolo, tifo e colera, che si sovrapposero agli usuali esattori di morte quali la tubercolosi.
L’influsso degli agenti microbici sulle svolte della Storia ha preso anche strade e modi originali, non banalmente (mi si passi il termine) infettivi. Un’ipotesi interessante, seriamente considerata dagli esperti, vede il contagio quale fattore scatenante l’evento che come pochi altri ha cambiato radicalmente la Storia del mondo: la rivoluzione francese.
Secondo la documentazione presentata dalla storica Mary Matossian, la Grande Peur ebbe tra le sue cause anche il consumo di cereali contaminati da Claviceps purpurea, un fungo che produce micotossine farmacologicamente attive quali gli alcaloidi dell’ergotamina e l’acido lisergico, un potente allucinogeno.
Per alcuni anni i raccolti furono molto scarsi e i contadini furono costretti a consumare anche i cereali contaminati. Tale situazione, unita a voci che i soldati saccheggiassero le campagne, indusse i contadini ad armarsi e in alcune regioni furono attaccate le dimore nobiliari ed ecclesiastiche. La sollevazione durò dal 20 luglio al 5 agosto del 1789, stimolata dalla penuria di grano, ma con aspetti di intensità e violenza esacerbati dall’intossicazione (detta anche ergotismo, maledizione del demonio, fuoco di sant’Antonio) di cui questi infelici furono vittime. Certo è che la sollevazione contadina fu una delle cause decisive per l’abolizione, la notte del 4 agosto, delle servitù feudali da parte dell’Assemblée nationale constituante.
Altra situazione in cui il contagio fu determinante per cambiare il corso della Storia è la disfatta di Napoleone in Russia. Certo il ‘generale Inverno’ contribuì non poco, ma anche il tifo ebbe parte non trascurabile. Nella primavera del 1812 Napoleone aveva in pugno l’Europa, ma non la Russia, che continuava a mantenere rapporti commerciali con l’Inghilterra. Il 23 giugno 1812 la Grande Armée, forte di più di 250.000 uomini, varcò il confine polacco. Resoconti del colonnello Frenzesac riportano che le case dei contadini erano infestate da pulci, pidocchi e cimici, e che numerosi soldati manifestarono febbre ed eruzioni cutanee. Un mese dopo l’inizio della campagna, Napoleone aveva perduto, a causa del tifo petecchiale e della dissenteria, 80.000 soldati, che alla fine dell’anno diventarono 220.000. Il tifo petecchiale è causato da un batterio molto particolare, la Rickettsia prowazecki, compagno inevitabile di guerre e rivoluzioni, trasmesso all’uomo da un insetto vettore, il pidocchio. Va distinto dal tifo addominale (causato dalla Salmonella typhi). Comune alle due patologie è la confusione mentale (typhos/τυφος: nebbioso, obnubilato) clinicamente osservabile e magistralmente descritta da Čechov.
Forse meno noto è che un’epidemia di tifo petecchiale potenzialmente devastante fu evitata dopo lo sbarco in Sicilia delle truppe americane, durante la Seconda guerra mondiale, grazie all’impiego del DDT, poi bandito per i suoi effetti oncogeni.
Altro caso dell’impatto dei microorganismi nella Storia è rappresentato dalla Great Irish Potato Famine. La carestia fu determinata da cattivi raccolti di patate protrattisi dal 1832 al 1852. Le patate erano infettate da un fungo, la Phytophthora infestans, forse trasportato dal Nord America. Poiché tre milioni di irlandesi erano completamente dipendenti dalla patata per il loro sostentamento, la carestia assunse, anche per responsabilità precise del governo inglese, proporzioni gigantesche. Nel 1854 la popolazione era ridotta di un terzo: circa due milioni di irlandesi emigrarono, andando a costituire più della metà della popolazione di importanti città del Nord America e cambiando irreversibilmente il corso dello sviluppo di questi Paesi. Un altro milione morì di fame, di dissenteria, di tubercolosi.
Questi episodi costituiscono illuminanti esempi di come l’uomo si trovi a un crocevia di traffici nell’ecosistema che condivide con piante e animali, il tutto legato da nessi molto intimi, spesso sconosciuti o sottovalutati, alimentati da continui scambi osmotici. Basti pensare all’uso degli antibiotici come additivi dei cibi negli allevamenti, o all’uso degli antifungini in agricoltura. Proprio in considerazione di queste strette interrelazioni, la Royal Society of London ha redatto nel 2009 un documento in cui raccomanda al governo inglese la creazione di un Istituto nazionale di ricerca dove si integrino le competenze in patologia infettiva umana e veterinaria, al fine di far fronte alle nuove sfide poste dalle zoonosi conosciute ed emergenti.

La manipolazione del messaggio
I progressi della medicina, se hanno introdotto nuovi fattori di rischio e opportunità di contagio, hanno certamente portato anche significativi progressi nella difesa dalle infezioni. Tra queste difese artificiali, non si può negare il valore (anche se qualcuno si ostina a farlo) e il successo dei vaccini e degli antibiotici.
Un vaccino, in ultima analisi, altro non è che un messaggio distorto. Manipoliamo la molecola/segnale del germe responsabile della malattia perché essa mantenga soltanto la capacità di stimolare le difese dell’organismo. Occorre conoscere prima il codice che determina la virulenza del germe per decifrarlo e poi modificarlo adeguatamente per un uso profilattico. In questo contesto la vicenda della vaccinazione antivaiolosa risulta chiarificatrice. Fu lady Mary Wortley Montagu, bella e colta nobildonna, moglie dell’ambasciatore inglese alla Sublime Porta, che vide praticare dalle donne turche la variolizzazione, procedura appresa probabilmente dall’India e dalla Cina. Ritornata in patria, nel 1721, si fece, grazie all’influenza derivante dal suo fascino e dal suo status, promotrice dell’innesto. Questa pratica era già stata riferita da Jacopo Pilarini nella Repubblica di Venezia nel 1715, lasciando indifferenti i professori dell’ateneo patavino. Fu Edward Jenner ad attuare nel 1796 la prima vaccinazione su James Phipps, usando un aspirato da lesioni pustolose della mano di Sarah Nelmes, immortalata in una stampa dell’epoca. Nel 1840 il governo inglese bandì la variolizzazione e introdusse la vaccinazione generalizzata. Non si vuole qui ripetere una storia ben nota, bensì rilevare le difficoltà che questa pratica rivoluzionaria incontrò al suo apparire, dividendo il mondo in inoculisti e anti-inoculisti, aprendo un dibattito scientifico, culturale e politico. Essere inoculisti significava essere philosophe (Voltaire ne fu fervente sostenitore), tra coloro per cui la scienza era al centro della cultura; essere anti-inoculisti significava difendere la tradizione e la teologia contro il nuovo. I ‘bigotti nostrani’ (per citare Giorgio Cosmacini) ritenevano la vaccinazione una diavoleria, buona per gli eretici anglicani, ma che un buon cattolico, per il quale le malattie erano un segno dell’ira e del corruccio divini, non doveva fare per non contrastare i disegni della Provvidenza. Decisivi furono i successi in Toscana, regione che conquistò un vero primato nella campagna a favore dell’innesto, e la decisione della cattolicissima famiglia imperiale austriaca, che fece inoculare nel 1768 tutti i suoi membri. Ma le difficoltà non furono poche se ancora nel 1766 (quindi quarant’anni dopo la sua introduzione in Inghilterra e dieci anni dopo il primo innesto fatto alla famiglia del duca di Orléans in Francia) Pietro Verri su «Il Caffè» deve difendere «questa benefica medicina che non aspetta il male…, ma invigila e anticipa», o se Giuseppe Parini nel 1765 scrive nell’ode L’innesto del vaiolo (al Dottore Giammaria Bicetti de’ Buttinoni): «sempre il novo ch’è grande appar menzogna…», o ancora: «Rise l’Anglia, la Francia, Italia rise / al rammentar del favoloso innesto / e il giudizio molesto / della falsa ragion incontro alzosse».
Purtroppo un atteggiamento ostile si ritrova ancor oggi in gruppi autodefiniti ecologisti, new age, fautori dell’omeopatia, o in gruppi religiosi al limite del fanatismo. Esempio di tale delirio è un articolo, anonimo, pubblicato nel marzo 2010 dalla rivista «Chiesa viva», dove, mescolando illazioni, dubbi, mezze verità e deliranti falsità, si afferma che la sindrome da HIV «può svilupparsi spesso in seguito a vaccinazioni fatte anni prima»; o ancora: «L’Ebola? Tutti i medici sanno che è stata creata! La SARS? Molti medici sanno che è stata creata!». Il fatto grave è che la rivista è pubblicata non da un gruppo fondamentalista, ma dalla diocesi di Vicenza, ed è diretta dal rettore del Seminario diocesano. Altra storia affascinante è rappresentata dallo sviluppo delle molecole antibiotiche. Non si tratta più di profilassi (evitare il contagio), ma di terapia (impedire che al contagio seguano quei segnali di riconoscimento di un’azione ostile che porteranno all’instaurarsi dell’infezione e della flogosi). Il divenire del contatto tra germi e strategie messe in atto dalla scienza medica è esemplificato dall’evoluzione delle resistenze alle penicilline. La penicillina venne introdotta nei primi anni ’40 del secolo scorso e, poco dopo, iniziarono a comparire ceppi di Staphylococcus aureus resistenti, grazie alla produzione di un enzima, la penicillinasi, capace di inattivare l’antibiotico. La risposta della scienza e dell’industria fu pronta, e vennero sintetizzate le penicilline antistafilococciche resistenti a tale enzima, ma negli anni ’70 comparve un ancor più temibile ceppo di stafilococco: esso aveva subito una mutazione in un enzima importantissimo per una funzione vitale della cellula, bersaglio d’azione delle penicilline. Questi germi, a seguito di una singola mutazione, divennero resistenti a tutte le penicilline, vanificando decenni di ricerche.
Ricordo ancora da giovane medico quando furono commercializzate le prime cefalosporine (simili alle penicilline): maneggevoli, non tossiche, facili da somministrare, ci sembrarono un miracolo. Ma, dopo pochi anni, ecco comparire germi resistenti per produzione di cefalosporinasi e, poi, di enzimi, le temibili beta lattamasi a spettro esteso (ESBL), in grado di inattivare gli antibiotici dell’ultima generazione. Anche qui la sinergia tra l’industria e la ricerca produsse (e siamo agli anni ’90) molecole originali, i carbapenemici, attivi contro le klebsielle, principali produttrici di ESBL. È notizia dell’agosto di quest’anno, riportata dalla stampa inglese, di un nuovo ceppo emerso a Nuova Delhi, che combina la resistenza ESBL con la produzione di carbapenemasi. Il germe, che si sta diffondendo in molti Paesi, è resistente a tutti gli antibiotici. L’OMS ha decretato l’allarme rosso sul problema della progressiva inefficacia degli antibiotici, conducendo campagne informative, spesso improduttive, sul loro corretto uso, per preservare le molecole disponibili e non bruciare molecole nuove, che richiedono quindici anni di studi prima di giungere all’impiego terapeutico.

Sfide per il futuro (prossimo)
È evidente come la banalizzazione dei viaggi intercontinentali faciliti la diffusione del contagio. Soggetti ammalatisi in una regione del mondo possono trasportare in poche ore di volo patogeni o vettori di patogeni in zone dove questi, in passato, avrebbero impiegato anni per arrivare. Gli esempi della SARS o dell’influenza suina sono ancora freschi nella memoria, e forse nell’isteria collettiva, quali frutti avvelenati della globalizzazione. Molteplici opportunità di contagio deriveranno dalla migrazione nei centri urbani di enormi quantità di persone. L’ONU prevede che nel 2025 il 65% della popolazione mondiale vivrà in città, soprattutto nei Paesi sottosviluppati. Questo incremento dell’urbanizzazione, non accompagnato da un’adeguata pianificazione, comporterà lo sviluppo abnorme di periferie degradate con condizioni igieniche miserrime. La povertà e la miseria susciteranno ondate di violenza, favorendo attività criminali quali quelle che ruotano attorno alla prostituzione. Tale situazione, caratterizzata da alta densità di popolazione, costituirà una miscela esplosiva per il più facile contagio di un grande numero di soggetti, rendendo più arduo il contenimento di un’eventuale epidemia. A ciò vanno aggiunti i cambiamenti climatici che si intrecciano con le modificazioni degli ecosistemi, legate soprattutto allo ‘sviluppo’ economico e alla trasformazione dell’uso del suolo, in particolare alla deforestazione. Tra gli effetti dei cambiamenti climatici che hanno portato anche in Italia a rilevanti cambiamenti epidemiologici negli agenti di malattia, ricordiamo le epidemie, per il momento limitate, di febbre del Nilo occidentale (WNF) e di chikungunya e, a livello mondiale, le epidemie di febbre gialla e dengue in regioni dove prima erano evento raro. La WNF, patologia virale trasmessa da zanzare che colpisce uccelli e cavalli e occasionalmente l’uomo, ha fatto recentemente la sua comparsa in zone, tra cui l’Europa, che prima ne erano indenni, perciò dobbiamo vigilare monitorando la sua diffusione. I primi casi di WNF furono segnalati nei cavalli nel 1998 in Toscana, ove vennero colpite diverse scuderie. Fortunatamente, non si registrò alcun caso clinicamente manifesto nell’uomo. Negli anni successivi, il Ministero della salute emanò diversi decreti sino alla redazione, nel 2008, di un piano di vigilanza nazionale. Nel frattempo l’epidemia si era estesa e casi veterinari erano stati segnalati in Veneto e in Lombardia. Analoghe considerazioni valgono per il chikungunya (‘che fa piegare’ – dal dolore), considerata sino a poco tempo fa una patologia tropicale di scarso impatto. Nel 2006 le autorità italiane notificarono i partner europei che nel Ravennate era in corso un’epidemia che coinvolgeva dodici pazienti, descritti come casi di importazione dall’India (si veda il bollettino dell’European Center for Diseases Control and Prevention). Non bisogna dimenticare che uno dei vettori del virus (Aedes albopictus, la zanzara tigre) ha ormai colonizzato ampie zone del nostro Paese, potendo garantire quindi l’introduzione stabile della malattia. Questo episodio sottolinea due aspetti funestamente sinergici: la facilità degli spostamenti di soggetti infetti e l’adattamento dei vettori a nuove zone a seguito dei cambiamenti climatici in corso.
La miscela esplosiva di urbanizzazione selvaggia, facilità di movimento e cambiamenti climatici sarà la temibile fonte di contagio con cui dovremo confrontarci in un futuro non lontano.

© Riproduzione riservata

Giuseppe A. Botta

Giuseppe A. Botta, medico, è docente di Microbiologia clinica e Malattie infettive presso l’Università di Udine. Ha lavorato, studiato, insegnato in prestigiose istituzioni di quattro continenti. È autore di 'Microbiologia dei batteri anaerobi' (Edimes, Pavia 1994), 'Abbecedario di parassitologia medica' (Forum, Udine 2001) e di numerosi articoli scientifici su riviste specializzate.

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